Noves formes de construir molècules

Dir molècules és parlar dels maons que constitueixen la major part de les coses que ens envolten i fins i tot de la matèria de la que estem fets nosaltres mateixos. Construir molècules en aquest article es refereix a les molècules orgàniques que formen molts materials que utilitzem quotidianament, o que vestim, o dels que ens alimenten o prenem com a medicaments. La construcció de molècules l’estudia la química orgànica de síntesis, que s’ha desenvolupat en els darrers 200 anys. Els dos darrers premis Nobel, de 2021 i 2022, han premiat dos nous mètodes de síntesi orgànica, l’organocatàlisi asimètrica i la química click, desenvolupats en els darrers 25 anys.

Alguns exemples històrics de síntesis orgàniques

Urea, és el fertilitzant de més consum en el món agrícola. Aporta nitrogen a les plantes. Friedrich Wöhler, químic alemany, la sintetitzà el 1828, quan encara es pensava que els productes orgànics es podien sintetitzar només a l’interior dels éssers vius.

Síntesi de la urea a partir de l’isocianat d’amoni.
Imatge Wikimedia Commons

Porpra de Perkin, o mauveïna, va ser el primer colorant sintètic, obtingut el 1856 per William Henry Perkin, químic britànic. La fabricació de colorants sintètics a partir de l’anilina va ser la base de l’empresa BASF, fundada a Mannheim, Baden-Wurtemberg, Alemanya, que el 1869 es va avançar en un dia a Perkin en patentar la síntesi de l’alizarina, colorant també basat en l’anilina. BASF és ara a Ludwigshafen, Renània-Palatinat, Alemanya, propera a Mannheim, a l’altre costat del Rhin.

BASF a Ludwigshafen, Alemanya, el 1865. Imatge Wikimedia Commons
Aspirina Bayer, 1899. Imatge Wikimedia Commons

Aspirina, o àcid acetilsalicílic. Des de temps immemorial es coneixia l’efecte de l’extracte d’escorça de salze contra la febre i per alleugerir el dolor. El 1829, el químic francés Henri Leroux va extreure l’àcid salicílic de l’escorça del salze. Però l’àcid salicílic tenia inconvenients com el seu sabor molt amarg i que provocava irritació d’estómac, per el que es van cercar derivats que no presentessin aquests inconvenients. Charles Frédéric Gerhardt, químic francès, sintetitzà l’àcid acetilsalicílic el 1853. El 1897, Felix Hoffmann de l’empresa alemanya Bayer millorà el procediment obtenint-lo amb gran puresa i comercialitzant-lo amb el nom d’aspirina.

Joan Oró i Florensa.
Imatge Wikimedia Commons

Adenina, molècula que forma part dels àcids nucleics, portadors del codi genètic i essencials per la vida. Va ser sintetitzada el 1959 a partir de l’àcid cianhídric per Joan Oró, bioquímic català nascut el 1923 a La Bordeta, Lleida. La seva síntesi a partir d’un producte inorgànic, va contribuir a fonamentar el raonament de que les molècules clau per la vida es podien formar a partir de substàncies simples, a la Terra o fora d’ella. El primer pas d’aquest raonament va ser el famós experiment de Stanley Miller i Harold Urey que el 1953 van mostrar com, a partir d’aigua, metà, amoníac i hidrogen, es podrien haver format espontàniament diferents aminoàcids, els maons bàsics de les proteïnes, a l’atmosfera de la Terra primigènia.

Molècules que són imatge en el mirall d’una altra

La natura construeix molècules dins els éssers vius utilitzant els enzims, substàncies molt complexes que tenen la capacitat de provocar la reacció necessària per a obtenir una molècula específica. Quan els químics han imitat a la natura construint aquestes molècules, s’han trobat moltes vegades que es produïen alhora productes indesitjats. O també que moltes molècules existeixen en dues versions que són una la imatge en un mirall de l’altre i amb algunes propietats molt diferents. Per exemple, el limonè, substància natural que dona l’aroma característic dels cítrics, existeix en dues formes, una imatge especular de l’altra. La diferència entre les dues és que, mentre una té un aroma a llimona, l’altra la té a taronja. Però de vegades, la diferència pot portar altres conseqüències molt més greus.

Talidomida. Imatge Wikimedia Commons

A la dècada de 1960 es va produir l’escàndol de la talidomida, fàrmac comercialitzat per l’empresa alemanya Grünenthal GmbH, que es receptava a les embarassades com a sedant o per prevenció de les nàusees. La molècula de talidomida també es pot presentar en dues formes, que són imatge especular una de l’altra. S’havia utilitzat en molts països des de 1957 fins a 1963, quan es va fer palès que produïa malformacions congènites en els nounats. En el procés de fabricació s’obtenia una mescla de les dues formes, però era una sola la que produïa les malformacions. Es van produir uns 10.000 casos en tot el món, les conseqüències dels quals encara s’arrosseguen.

França i els Estats Units no van autoritzar la venda del medicament per les incerteses quan a la seguretat del medicament, que van ser ignorades en altres països, entre ells Espanya. Des del 02.02.2023 es torna a utilitzar la talidomida a la sanitat pública espanyola. Està autoritzada per malalts de mieloma múltiple, un tipus de càncer de la sang. Això ha fet revifar les queixes dels afectats de fa 60 anys que encara tenen pendents els ajuts promesos.

Organocatàlisi

El premi Nobel de química 2021 va ser donat a Benjamin List, Max-Planck-Institut für Kohlenforschung, Mülheim an der Ruhr, Germany i a David W.C. MacMillan, Princeton University, USA per «el desenvolupament de l’organocatàlisi asimètrica».

Primera reacció d’organocatàlisi: Justus von Liebig, químic alemany que va desenvolupar la química dels fertilitzants i va fundar una empresa de fabricació d’extractes de carn, va fer l’any 1860 la primera reacció que ara podríem anomenar d’organocatàlisi, la síntesi de l’oxamida, utilitzant acetaldehid com a catalitzador. L’oxamida és un fertilitzant alternatiu a la urea, que allibera nitrogen més lentament. Els catalitzadors que es van emprar posteriorment en síntesi orgànica van ser però metalls o enzims, no es va considerar la idea de cercar substàncies orgàniques que poguessin actuar com a catalitzadors.

1a reacció d’organocatàlisi de Justus von Liebig el 1860. Imatge Wikimedia Commons

Moltes industries depenen de la capacitat dels químics per a construir noves i funcionals molècules. Avui dia es necessiten noves substàncies, per exemple, per a capturar llum en cèl·lules solars o emmagatzemar energia en bateries, o fabricar sabates de córrer més lleugeres o inhibir el progrés d’una malaltia dins del cos, . . .

Benjamin List (Frankfurt, Alemanya, 1968), després d’acabar el doctorat a Frankfurt l’any 1997, va anar a treballar a l’Institut Scripps, La Jolla, Califòrnia, en anticossos catalítics. Modificava els anticossos per fer que tinguessin capacitat per catalitzar reaccions. Pensant en com treballaven els enzims i veient que l’efecte catalític el feia moltes vegades un determinat aminoàcid de l’enzim, per exemple, la prolina, es demanà si aquest aminoàcid per sí sol podria tenir el mateix efecte catalític.

©Johan Jarnestad, Agnes Moe/The Royal Swedish Academy of Sciences

List aconseguí demostrar amb els seus experiments que la prolina no només és un bon catalitzador, sinó que és capaç de fer una catàlisi asimètrica, generant molt majoritàriament un dels dos possibles productes finals que són imatge especular un de l’altre.

Una mica més al Nord, David MacMillan arribava a la universitat de Berkeley el 1998. Procedia de Harvard on havia treballat en catàlisi asimètrica utilitzant metalls com a catalitzadors. El cridava l’atenció que els catalitzadors que ell utilitzava al laboratori no eren útils per a la indústria, ja que el canvi d’escala feia que fossin cars i difícils de manipular. En el seu treball a Berkeley va deixar de banda els metalls i es va centrar en aconseguir molècules orgàniques relativament simples, que fessin el paper dels metalls, subministrant o capturant electrons en el curs d’una reacció. Va pensar que l’ió imini (doble enllaç C=N), que té la capacitat de baixar la barrera d’energia per permetre que es desenvolupin algunes reaccions, podria actuar com un catalitzador orgànic asimètric. MacMillan va provar l’imini com a catalitzador d’una reacció, anomenada de Diels-Alder, que utilitzen els químics per a construir anells de carbonis i va obtenir resultats de catàlisi asimètrica que donaven un 75% del producte final específic buscat. Esperant millorar els resultats, va continuar treballant durant sis mesos, amb el neguit de que algun altre grup s’avancés a la publicació. MacMillan diu que van ser els sis mesos més estressants de la seva vida. Finalment va aconseguir més del 90% del producte final buscat i va publicar el resultat.

MacMillan s’adonà que havia descobert un nou mètode de catàlisi basat en petites molècules orgàniques. Altres investigadors, com el cas de Justus von Liebig citat abans, havien publicat en el passat alguna reacció de catàlisis orgànica, però no havien pensat que el mètode es podia generalitzar.

List i MacMillan van enviar els seus resultats a la revista Journal of the American Chemical Society a principi de l’any 2000, amb un mes de diferència, i van ser publicats poc després, al febrer i a l’abril. MacMillan a la seva publicació empra per primera vegada el terme organocatàlisi, posant nom a un nou camp de la catàlisi química. Des de l’any 2000, s’han descobert gran quantitat de catalitzadors orgànics barats i estables per ser utilitzats en una gran varietat de reaccions. MacMillan i List han mantingut però una posició de lideratge en aquest camp.

L’organocatàlisi millora el rendiment i simplifica el procés de construcció de molècules. Un cas paradigmàtic és la síntesi de l’estricnina, alcaloide de gran toxicitat que s’utilitza com pesticida contra ocells i rosegadors. A finals del segle XIX i principis del XX va ser provada per potenciar el rendiment dels atletes o com una cura per a l’alcoholisme. La síntesi de l’estricnina, aconseguida per Robert Burns Woodward, químic dels Estats Units, en 1957, implicava 29 reaccions químiques diferents i només el 0,0009 del material emprat es transformava en estricnina. El 2011, va ser aconseguida la síntesi amb organocatàlisi, mitjançant 12 reaccions en cascada i amb un rendiment 7000 vegades superior.

L’organocatàlisi ha tingut un gran impacte en la producció de medicaments. Moltes vegades la síntesi d’un producte farmacèutic dona dos productes alhora, que són un imatge especular de l’altre, i només un te valor com a medicament. Si l’altre no actua, però és innocu, es poden subministrar tots dos alhora, però de vegades l’altre te efectes secundaris indesitjats, com en el cas citat de la talidomida. L’organocatàlisi pot ser en molts casos asimètrica, fent que es produeixi només el producte que ens interessa i no la seva imatge especular.

Éxits de l’organocatàlisi han estat:
– Permetre l’obtenció de nous fàrmacs que abans només podien ser obtingudes en petites quantitats de plantes rares o d’organismes del fons marí.
– Optimitzar la producció de fàrmacs com la paroxetina, medicament per l’ansietat i la depressió.
– O l’antiviral osetalmivir, que s’utilitza per tractar infeccions respiratòries.
– El disseny de molècules de les que es vol provar l’activitat biològica. Molts departaments universitaris i moltes empreses farmacèutiques utilitzen rutinàriament l’organocatàlisi per construir estructures moleculars sobre les que van provant diferents grups funcionals fins a tenir un conjunt de molècules entre les que decidiran quines es provaran al laboratori.

Química click

El premi Nobel de química 2022 ha estat donat a K. Barry Sharpless, Scripps Research, La Jolla, CA, USA, Morten Meldal, University of Copenhagen, Denmark i Carolyn R. Bertozzi, Stanford University, CA, USA, per, «el desenvolupament de la química click i la química bioortogonal», segons va declarar l’Acadèmia Sueca de Ciències el 5 d’octubre de 2022.

Química click es refereix a un tipus de reaccions en les que unes petites molècules escollides permeten la unió d’altres més grans, com les biomolècules. La forma de generar productes segueix exemples de la natura. Les reaccions click es desenvolupen molt ràpidament i no generen productes secundaris indesitjats. S’han utilitzat en síntesi de fàrmacs i en la detecció, localització i caracterització de biomolècules com les proteïnes. El nom química click (click chemistry) va ser utilitzat per primera vegada en 1998 per K. Barry Sharpless.

L’any 2002, Meldal primer i Sharpless pocs mesos després, publicaren independentment un de l’altre la que és la principal reacció click de les conegudes fins ara: una azida (grup de 3 àtoms de nitrogen) reacciona amb un alquí (grup de 2 àtoms de carboni amb un triple enllaç) formant un anell (cicle) de 5 àtoms, els 3 de nitrogen i els 2 de carboni. La reacció te lloc en presència d’ions de coure, que actuen com a catalitzador. Com mostra la gràfica de més amunt, si els químics volen unir dues molècules, unint prèviament una azida a una molècula i un alquí a l’altra i posant ions coure com a catalitzador, poden aconseguir fàcilment unir ambdues molècules mitjançant la reacció click azida – alquí.

La simplicitat de la reacció click l’ha fet molt popular, tant en investigació, per a produir nous materials, com a la indústria. Si un fabricant agrega una azida clicable a un plàstic o fibra, canviar el material en una etapa posterior pot ser molt fàcil. Així es pot fer click en substàncies que condueixen l’electricitat, capturen la llum del Sol, són antibacterianes, protegeixen de la radiació ultraviolada o tenen altres propietats, afegint aquestes propietats a les del plàstic o fibra.

Meldal i Sharpless van reconèixer i van donar a conèixer l’enorme potencial de la química click, però no van pensar en les aplicacions a éssers vius, que va començar a desenvolupar Carolyn R. Bertozzi.

Química bioortogonal és un terme utilitzat per Carolyn R. Bertozzi des de 2003, per descriure aquelles reaccions químiques que tenen lloc dins dels éssers vius però sense interferir amb els processos bioquímics naturals.

Bertozzi estava interessada en estudiar el paper que juguen els glicans, un tipus de sucres, en infeccions víriques i en accions del sistema immune. Va aconseguir marcar els glicans que es posen a la superfície de la cèl·lula amb una reacció click. Les cèl·lules canceroses utilitzen els glicans per restar emmascarades davant del sistema immune. Tenint marcats els glicans, Bertozzi ha desenvolupat un fàrmac, ara en fase de proves clíniques, que permet destruir els glicans i així desemmascarar les cèl·lules canceroses. Veure la informació detallada sobre Carolyn Bertozzi en aquest mateix blog a
https://www.deciencia.net/descobriment/?p=1947

Emissió de Ràdio Banyoles, dins del programa d’Astrobanyoles
“Sopa d’estrelles” del 22 de febrer de 2023.

Fonts d’informació

Aquesta entrada ha esta publicada en Dones científiques, premis nobel, química. Afegeix a les adreces d'interès l'enllaç permanent.